¿Qué diferencia a las células cancerosas de las células normales? ¿Se pueden utilizar estas diferencias para atacarlos y paralizar su actividad? Esta pregunta básica ha preocupado a los investigadores del cáncer desde mediados del siglo XIX. La búsqueda de características únicas de las células cancerosas es un componente fundamental de la investigación moderna del cáncer. Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Tel Aviv muestra, por primera vez, cómo un número anormal de cromosomas (aneuploidía) podría convertirse en un punto débil de estas células. El estudio podría conducir al desarrollo futuro de fármacos que aprovechen esta vulnerabilidad para eliminar las células cancerosas.
El estudio, que ha sido publicado en Nature, se realizó en el laboratorio del Dr. Uri Ben-David, de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel Aviv, en colaboración con seis laboratorios de otros cuatro países (Estados Unidos, Alemania, Holanda e Italia).
La aneuploidía es un sello distintivo del cáncer. Si bien las células humanas normales contienen dos juegos de 23 cromosomas cada uno, uno del padre y otro de la madre, las células aneuploides tienen un número diferente de cromosomas. Cuando aparece aneuploidía en las células cancerosas, las células no sólo la «toleran», sino que incluso puede hacer avanzar la progresión de la enfermedad. La relación entre aneuploidía y cáncer se descubrió hace más de un siglo, mucho antes de que se supiera que el cáncer era una enfermedad genética (e incluso antes del descubrimiento del ADN como material hereditario).
El estudio se realizó en células cancerosas en cultivo y no en tumores reales
Según el Dr. Ben-David, la aneuploidía es en realidad el cambio genético más común en el cáncer. Aproximadamente el 90% de los tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama y el cáncer de colon, y el 75% de los cánceres de la sangre, son aneuploides. Sin embargo, nuestra comprensión de la forma en que la aneuploidía contribuye al desarrollo y la propagación del cáncer es limitada.
En el estudio, los investigadores utilizaron métodos bioinformáticos avanzados para cuantificar la aneuploidía en aproximadamente 1.000 cultivos de células cancerosas. Luego, compararon la dependencia genética y la sensibilidad a los fármacos de las células con un nivel alto de aneuploidía con las de las células con un nivel bajo de aneuploidía. Descubrieron que las células cancerosas aneuploides demuestran una mayor sensibilidad a la inhibición del punto de control mitótico, un punto de control celular que asegura la separación adecuada de los cromosomas durante la división celular.
También descubrieron la base molecular de la mayor sensibilidad de las células cancerosas aneuploides. Usando métodos genómicos y microscópicos, los investigadores rastrearon la separación de cromosomas en células que habían sido tratadas con una sustancia que se sabe que inhibe el punto de control mitótico. Descubrieron que cuando el punto de control mitótico se perturba en células con el número adecuado de cromosomas, la división celular se detiene. Como resultado, los cromosomas en las células se separan con éxito y se crean relativamente pocos problemas cromosómicos. Pero cuando este mecanismo se perturba en las células aneuploides, la división celular continúa, lo que da como resultado la creación de muchos cambios cromosómicos que comprometen la capacidad de las células para dividirse e incluso causar su muerte.
Algunas proteínas son más esenciales para las células cancerosas que otras
El estudio tiene importantes implicaciones para el proceso de descubrimiento de fármacos en la medicina oncológica personalizada. Los fármacos que retrasan la separación de los cromosomas se encuentran en ensayos clínicos, pero no se sabe qué pacientes responderán a ellos y cuáles no. Los resultados de este estudio sugieren que será posible utilizar la aneuploidía como marcador biológico, en función de la posibilidad de encontrar los pacientes que responderán mejor a estos fármacos. Dicho de otro modo, será posible adaptar fármacos que ya se encuentran en ensayos clínicos para su uso contra tumores con características genéticas específicas.
Además, los investigadores proponen centrar el desarrollo de nuevos fármacos en componentes específicos del mecanismo de separación cromosómica, que se identificaron como especialmente críticos para las células cancerosas aneuploides. El punto de control mitótico está formado por varias proteínas. El estudio muestra que la sensibilidad de las células aneuploides a la inhibición de las diversas proteínas no es idéntica y que algunas proteínas son más esenciales para las células cancerosas que otras. Por tanto, el estudio proporciona motivación para desarrollar fármacos específicos contra proteínas adicionales en el punto de control mitótico.
«Debe enfatizarse que el estudio se realizó en células en cultivo y no en tumores reales, y para traducirlo al tratamiento de pacientes con cáncer, se deben realizar muchos más estudios de seguimiento. Sin embargo, si todo esto también resulta cierto en pacientes, nuestros hallazgos tendrían una serie de importantes implicaciones médicas«, concluye el Dr. Ben-David.
Fuente: Nature.
