La mayoría de los medicamentos contra el cáncer de piel que activan el sistema inmunitario funcionan activando las células inmunitarias, las células T, para que ataquen los tumores, pero cuando las células T se activan durante demasiado tiempo, pueden agotarse y dejar de funcionar. Un nuevo estudio dirigido por científicos del Colegio de Medicina de Penn State encuentra que se puede aprovechar otro tipo de célula inmunitaria, las células asesinas naturales, para tomar el relevo cuando las células T ya no funcionan y también pueden revitalizar las células T para atacar los tumores de melanoma.
El equipo ha identificado una estrategia farmacológica combinada única para activar esta inmunidad mediada por células asesinas naturales en ratones. Los agentes individuales se usan clínicamente pero no en combinación, y aún se debe demostrar que la combinación es efectiva en humanos.
Las células asesinas naturales pueden faltar en los tumores sólidos, probablemente debido a las limitaciones de las señales que las atraen hacia los tumores, la activación una vez están en el tumor y el microambiente inmunosupresor general que tiene lugar en los tumores
«Los tratamientos efectivos a largo plazo son difíciles de lograr en pacientes con melanoma debido a una variedad de factores, uno de los cuales incluye el agotamiento de las células T. Esto ocurre con el tiempo a medida que los pacientes con cáncer son tratados con medicamentos para mejorar la inmunidad mediada por las células T«, comenta Gavin Robertson, profesor de farmacología, patología, dermatología y cirugía del Colegio de Medicina de Penn State. «Si la inmunidad mediada por células T ya no funciona, cambiar a un enfoque que active la inmunidad mediada por células asesinas naturales podría ser un gran avance«.
Robertson explica que las células asesinas naturales pueden faltar en los tumores sólidos, probablemente debido a las limitaciones de las señales que las atraen hacia los tumores, la activación una vez están en el tumor y el microambiente inmunosupresor general que tiene lugar en los tumores. Se necesitan con urgencia terapias que puedan aumentar la infiltración y/o activación de células asesinas naturales en los tumores.
p53, el guardián del genoma
Conocido como «el guardián del genoma», p53 es una clase de proteínas encargadas de suprimir el desarrollo de tumores. Sin embargo, las células de melanoma contrarrestan este ataque produciendo proteínas Murine Double Minute (MDM), que dificultan la actividad de p53 e impiden que la vía se active.
«La evidencia emergente sugiere que la restauración de la señalización de p53 dentro de las células tumorales puede conducir a la infiltración y activación de células asesinas naturales en el tumor«, indica Robertson, investigador del Instituto del Cáncer de Penn State. «Sin embargo, los estudios han encontrado que los medicamentos que se dirigen a las proteínas MDM para restaurar las actividades de supresión de tumores de p53 tienden a ser tóxicos«.
Huir de la toxicidad
En cambio, comenta, apuntar a un conjunto diferente de proteínas, AKT y WEE1, puede ser un enfoque novedoso y potencialmente no tóxico para aumentar la actividad de p53. Al igual que las proteínas MDM, explica Robertson, tanto AKT como WEE1 se sobreexpresan en el 80% de los melanomas y desempeñan un papel único con las proteínas MDM para evitar que las vías p53 se activen. Lo que encontraron es que dirigirse tanto a AKT como a WEE1 invierte de manera única los efectos de las proteínas MDM, reactivando las vías p53 de una manera que no ocurre cuando se usan inhibidores de MDM. Por lo tanto, el efecto es una mejor activación de la vía p53 sin los efectos tóxicos observados con los inhibidores de MDM.
En su estudio, que se publicó en la revista Cancer Immunology Research, Robertson y sus compañeros probaron las capacidades de dos medicamentos contra el cáncer de AstraZeneca: Capivasertib (AZD5363), que se sabe que inhibe la AKT, y Adavosertib (MK1775), que inhibe WEE1—para solicitar una respuesta inmune de células asesinas naturales─.
Un primer estudio en células de ratón cultivadas
Realizaron su primer experimento con células de melanoma de ratón cultivadas. El equipo incubó las células, junto con diferentes concentraciones de los dos fármacos, durante 24 horas. Luego, agregaron células asesinas naturales y luego evaluaron la cantidad de células sanas de melanoma que quedaban.
«Descubrimos que la inhibición simultánea de AKT y WEE1 con capivasertib y adavosertib redujo sinérgicamente la proliferación de células de melanoma y aumentó la muerte de células de melanoma mediada por las células asesinas naturales«, recuerda Robertson. Por el contrario, agrega, la inhibición de las proteínas de forma individual no fue eficaz para provocar la respuesta de las células asesinas naturales.
Estudio en ratones vivos
El equipo realizó un estudio similar en ratones vivos con tumores de melanoma y descubrió que la combinación de fármacos redujo los volúmenes de los tumores en aproximadamente un 80% en comparación con los ratones del grupo de control. Además, los investigadores encontraron que la combinación de medicamentos no era tóxica para los animales.
Es importante destacar que los científicos no solo identificaron medicamentos que son efectivos contra los melanomas, sino que también determinaron los mecanismos específicos de las acciones de los medicamentos. El equipo encontró que los medicamentos inhibían AKT y WEE1, lo que a su vez resultó en la restauración de la actividad de la vía p53 y aumentó la capacidad de las células asesinas naturales para infiltrarse en los tumores. Esto ocurrió porque los medicamentos cambiaron las superficies de las células tumorales, y las células tumorales produjeron factores que atrajeron a las células asesinas naturales hacia los tumores y las activaron una vez allí.
«Cuando usamos estos medicamentos para atraer células asesinas naturales a los tumores, las células asesinas naturales también incorporaron células T, cuya actividad podría activarse con un agente adicional, llamado inhibidor del punto de control inmunitario«, comenta Robertson.
“Usando este enfoque, pudimos eliminar por completo los tumores en ratones. Hasta ahora, la inmunidad mediada por células asesinas naturales desencadenada con medicamentos no se había investigado para el tratamiento del cáncer. Somos los primeros en identificar un enfoque eficiente y no tóxico para activar este tipo de inmunidad con medicamentos, que podría impactar significativamente en el tratamiento del cáncer«.
Fuente: Cancer Immunology Research.
