Hasta ahora, las inmunoterapias celulares no han sido muy efectivas contra el linfoma no Hodgkin. Un equipo dirigido por Armin Rehm, del Max Delbrück Center (MDC) ha descubierto una posible razón. Como describen los investigadores en Cell Reports, este cáncer induce cambios en los grandes vasos sanguíneos a través de los cuales las células inmunes normalmente migran a los ganglios linfáticos.
Las inmunoterapias se han convertido en una parte indispensable del tratamiento moderno del cáncer. Son particularmente eficaces contra cánceres como la enfermedad de Hodgkin, un tipo de cáncer de la sangre que ataca el sistema linfático. Sin embargo, cuando se trata del linfoma no Hodgkin agresivo, enfoques comparables que emplean varias estrategias para incitar al sistema inmunológico a atacar las células tumorales generalmente terminan en fracaso.
En el linfoma no Hodgkin, la arquitectura de los ganglios linfáticos está alterada
Un equipo dirigido por el Dr. Armin Rehm, jefe del Laboratorio de Inmunología de Tumores Traslacionales del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC) de Berlín, ha descubierto la probable razón de este fracaso. «En experimentos con ratones y tejido tumoral humano, pudimos demostrar que las células cancerosas alteran la delicada arquitectura de los ganglios linfáticos«, explica el Dr. Lutz Menzel, primer autor del artículo Cell Reports e investigador del laboratorio de Rehm.
En última instancia, esto conduce a que un grupo de grandes vasos sanguíneos, las vénulas del endotelio superior, pierdan una de sus funciones más importantes. «Sin estos vasos intactos, las células inmunes no pueden migrar a los ganglios linfáticos en sus patrullas para rastrear las células tumorales«, explica Menzel. Varios grupos de investigación del MDC participaron en el estudio financiado por German Cancer Aid, incluido el Laboratorio de Regulación Microambiental en Autoinmunidad y Cáncer, dirigido por el Dr. Uta Höpken.
Hallazgos idénticos en ratones y humanos
«Sabíamos por un estudio anterior que los linfomas agresivos, como el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, estimulan el crecimiento de pequeños vasos capilares en los ganglios linfáticos«, comenta Rehm. De esta manera, las células tumorales se aseguran de que se les suministre nutrientes de manera óptima durante su rápido crecimiento. «Al mismo tiempo, los exámenes microscópicos nos mostraron que había muy pocos vasos sanguíneos con diámetros más grandes en los ganglios linfáticos afectados«, informa Rehm, y agrega que los hallazgos en ratones fueron idénticos a los de los humanos con linfomas agresivos.
En el estudio actual, los investigadores utilizaron primero ratones para investigar cómo se produce la pérdida de vénulas endoteliales altas, una situación que permite a los linfomas evadir el ataque del sistema inmunológico celular. «Descubrimos una compleja cascada de cambios que incluyen la alteración de las estructuras de andamio en los ganglios linfáticos«, insiste Menzel. «Tal interrupción provoca cambios en las proporciones de presión y volumen, los cuales influyen en la expresión de los genes«.
Esto, según Menzel, eventualmente conduce a que las vénulas endoteliales altas se transformen en vasos sanguíneos completamente normales, cortando así el acceso de las células inmunitarias a las células cancerosas. Luego, el equipo pudo confirmar estas observaciones en tejido canceroso humano. Examinaron casi 80 muestras de tejido de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo para validar los resultados.
Las células cancerosas crean nichos protectores para sí mismas
«Muchos tipos de tumores emplean estrategias para evadir un ataque del sistema inmunológico«, asegura Rehm. «Por ejemplo, las células cancerosas desarrollan moléculas de superficie especiales o producen moléculas de señalización que desactivan las células inmunes«. Anteriormente, se habían realizado pocas investigaciones sobre cómo los linfomas se protegen de las defensas del cuerpo a medida que crecen. «Nuestro estudio ahora proporciona conocimientos más profundos sobre los métodos que utilizan las células tumorales para crear nichos protectores en los ganglios linfáticos«, señala Rehm.
«Es crucial saber qué está sucediendo en el microambiente del tumor, especialmente cuando se trata de inmunoterapia contra el cáncer«, afirma Menzel. «Sólo de esta manera podemos idear estrategias que permitan que las células T terapéuticas lleguen al sitio del tumor, donde pueden combatirlo directamente«.
Objetivo: facilitar la migración de células inmunitarias
El equipo planea utilizar los nuevos hallazgos para desarrollar estrategias específicas para detener o incluso revertir el proceso responsable de la desaparición de las vénulas endoteliales altas. «Una cosa que estamos tratando de hacer es alterar específicamente los vasos en los ganglios linfáticos con la ayuda de varios medicamentos«, dice Rehm. El objetivo aquí, dice, es facilitar la inmigración de células inmunitarias y evitar que las células tumorales se protejan contra ataques en sus nichos. De esta manera, los investigadores esperan que los enfoques inmunoterapéuticos, como la terapia de células T con CAR, también puedan volverse más efectivos contra los linfomas no Hodgkin agresivos.
Fuente: Cell Reports.
