Al estudiar células cancerosas humanas y de ratones, los investigadores de Johns Hopkins Medicine han descubierto que un conjunto de proteínas trabaja en conjunto para construir líneas de suministro con oxígeno y nutrientes para los tumores, lo que les permite sobrevivir y crecer. La pareja de proteínas, PADI4 y HIF-1, aumentan su actividad en condiciones de bajo nivel de oxígeno que normalmente se encuentran en un tumor de rápido crecimiento, lo que le permite construir nuevos vasos sanguíneos que alimentan el crecimiento del cáncer.
Los investigadores aseguran que el descubrimiento proporciona nuevas vías para desarrollar terapias contra el cáncer que interfieren con el desarrollo de los vasos sanguíneos. El estudio se publicó en Science Advances.
Cuanto más sepamos sobre el ecosistema celular del cáncer, más posibilidades tendremos de controlarlo
«El descubrimiento nos brinda la oportunidad de encontrar combinaciones de medicamentos nuevos o existentes que se dirijan a estas vías para tratar el cáncer y prevenir la resistencia a los medicamentos«, comenta el doctor en Medicina Gregg Semenza, profesor de medicina genética, pediatría, oncología, medicina, oncología radioterápica y química biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Semenza también se desempeña como director del Programa Vascular en el Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular.
Semenza compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por el descubrimiento de cómo HIF-1 controla la capacidad de las células para adaptarse a niveles bajos de oxígeno. Su laboratorio y otros descubrieron que HIF-1 (factor 1 inducible por hipoxia) activa más de 5.000 genes en condiciones de poco oxígeno. Sin embargo, no estaba claro exactamente cómo HIF-1 activa esos genes para estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos.
Dentro de la célula el ADN está cargado negativamente, lo que le permite interactuar con proteínas cargadas positivamente llamadas histonas. El ADN se enrolla como un carrete de hilo alrededor de las histonas cuando no se utiliza. Específicamente, afirma Semenza, la proteína PADI4 incita una reacción que hace que las histonas pierdan su carga positiva, permitiendo que el ADN se desenrolle.
En un organismo vivo, la eliminación de PADI4 altera la capacidad de crecimiento del tumor
Para explorar la asociación entre HIF-1 y PADI4, los investigadores estudiaron células de cáncer de mama e hígado humanas cultivadas en el laboratorio. Los investigadores primero interfirieron con la capacidad de las células para producir PADI4 y luego expusieron las células a condiciones de bajo oxígeno durante 24 horas. Al analizar la actividad genética dentro de estas células, los investigadores encontraron que el 87% de los 1.300 genes activados por HIF-1 en respuesta a la hipoxia no se activaron en las células que carecen de la proteína PADI4.
Luego, los investigadores inyectaron las células cancerosas en el tejido mamario de ratones y rastrearon el crecimiento del tumor. Los tumores sin PADI4 eran cinco veces más pequeños y desarrollaron cinco veces menos vasos sanguíneos en comparación con los tumores formados a partir de células con niveles normales de PADI4. Esto mostró que, en un organismo vivo, la eliminación de PADI4 altera la capacidad de crecimiento del tumor.
Los hallazgos en ratones, según los investigadores, les permiten unir estudios de cánceres humanos donde una mayor actividad de HIF-1 en las biopsias de tumores primarios de los pacientes se correlaciona con tasas más altas de mortalidad. «Cuanto más sepamos sobre el ecosistema celular del cáncer, más posibilidades tendremos de controlarlo«, concluye Semenza.
Fuente: Science Advances.
