Sorprendentemente, la disfunción de las células cerebrales con poco oxígeno (hipoxia) es causada por el mismo sistema de respuesta que está destinado a proteger, según un nuevo estudio publicado por un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve.
«Estos potentes respondedores proteicos inicialmente protegen las células cerebrales del bajo nivel de oxígeno como se esperaba, pero encontramos que su actividad prolongada conduce a un daño colateral no intencional que finalmente afecta la función de las células cerebrales«, asegura el investigador principal del estudio Paul Tesar, profesor del Departamento de Genética y Ciencias del Genoma en la Facultad de Medicina de Case Western Reserve y Profesor de Terapias Innovadoras.
Definir el mecanismo del daño de las células cerebrales en condiciones de bajo oxígeno brinda la oportunidad de desarrollar terapias efectivas, incluida una clase de medicamentos estudiados en su investigación que podrían facilitar futuros enfoques clínicos para muchas enfermedades neurológicas causadas por bajos niveles de oxígeno. El trabajo también aclara cómo la respuesta al bajo nivel de oxígeno causa enfermedades en otros tejidos fuera del cerebro.
Esta investigación aparece en la edición en línea de hoy 21 de octubre de la revista Cell Stem Cell.
La respuesta del cuerpo a la falta de oxígeno (hipoxia)
Con el nacimiento de una atmósfera oxigenada, fue posible un estallido de vida multicelular, ya que el oxígeno pudo usarse para producir la energía necesaria para sustentar funciones vitales complejas. Dado el requerimiento de oxígeno para la vida, casi todos los organismos desarrollaron un mecanismo para responder rápidamente al bajo nivel de oxígeno, una condición llamada hipoxia. El Premio Nobel de Medicina se otorgó en 2019 precisamente por los descubrimientos realizados sobre cómo las células de nuestro cuerpo detectan los niveles bajos de oxígeno y responden para mantenerse vivas.
En el núcleo de esta antigua respuesta se encuentran las proteínas llamadas factores inducibles por hipoxia (HIF), que instruyen a la célula a minimizar el consumo de oxígeno y maximizar su acceso al oxígeno. De esta manera, los HIF pueden considerarse héroes valientes que intentan proteger y resucitar las células en la respuesta inmediata a la falta de oxígeno.
La hipoxia prolongada causa disfunción en muchos tejidos. En particular, las células madre en el cerebro se ven afectadas por la hipoxia en muchas enfermedades, incluyendo apoplejía, parálisis cerebral relacionada con el nacimiento prematuro, síndromes de dificultad respiratoria, esclerosis múltiple y demencia vascular. Incluso el daño neurológico significativo causado por COVID-19 se atribuye a la hipoxia. Hasta ahora, se desconocían las causas precisas del mal funcionamiento celular debido a la falta de oxígeno.
El lado oscuro de la respuesta a la hipoxia
En este estudio, los investigadores desarrollaron un nuevo enfoque para estudiar de cerca cómo funcionan las proteínas que responden a la hipoxia. Al comparar cómo funcionan las células madre del cerebro con otros tejidos, como el corazón y la piel, los científicos confirmaron que las proteínas que responden a la hipoxia desempeñan una función beneficiosa para promover la supervivencia celular con poco oxígeno en todos los tejidos. Sin embargo, estas mismas proteínas que responden a la hipoxia tenían un lado oscuro que antes no se apreciaba, ya que también activaban otros procesos celulares fuera de la respuesta beneficiosa central.
El equipo demostró que esta respuesta adicional, y previamente desconocida, es lo que afecta la función de las células madre del cerebro. Esto sugiere que, si bien las proteínas que responden a la hipoxia evolucionaron para promover la supervivencia celular en todos los tejidos del cuerpo en condiciones de bajo oxígeno, sus poderosos efectos también pueden tener consecuencias no deseadas que alteran la función celular.
Nuevas oportunidades para tratar el daño por hipoxia
Los autores probaron miles de medicamentos para intentar restaurar la función de las células madre del cerebro para superar los efectos dañinos de las proteínas que responden a la hipoxia. Descubrieron un grupo de medicamentos que superan específicamente la respuesta inductora de daño, dejando intacta la respuesta beneficiosa.
«Una de las avenidas emocionantes que se derivan de este trabajo es identificar fármacos que se dirijan específicamente al lado dañino de la respuesta a la hipoxia mientras que evitan el lado beneficioso«, comenta el primer autor Kevin Allan, estudiante graduado del Programa de Capacitación para Científicos Médicos de Case Western. «Esto ofrece una nueva perspectiva sobre la lucha contra el daño tisular debido a la hipoxia«.
«Aún se desconoce si el lado dañino de la respuesta a la hipoxia es únicamente un efecto patológico involuntario o potencialmente un proceso normal no descubierto previamente que sale mal en la enfermedad«, especula Tesar. «Nuestro trabajo abre la puerta a una nueva forma de pensar sobre cómo las células responden a la falta de oxígeno en la salud y la enfermedad«.
Fuente: Cell Stem Cell.
