El proceso de empalme de ARN es clave para diferenciar entre las células madre sanas y las afectadas por la LMA secundaria; ésto podría servir para el cáncer de mama y melanoma.
Investigadores de la Escuela de Medicina de San Diego (Universidad de California) y del Centro Moores del Cáncer, han identificado biomarcadores basados en ARN, que distinguen entre el envejecimiento normal de las células madre hematopoyéticas y las células madre de la leucemia asociadas con la leucemia mieloide aguda secundaria (LMA secundaria). Esta es una enfermedad especialmente problemática, que suele afectar a pacientes que ya han tenido algún brote del cáncer.
Los hallazgos, publicados online anteayer en la revista Cell Stem Cell, sugieren una nueva forma para diagnosticar preventivamente la recaída temprana en la leucemia, e identificar objetivos potenciales para nuevos medicamentos.
La LMA secundaria surge típicamente tras una enfermedad virulenta crónica o por el tratamiento a otros tipos de cánceres. Como consecuencia de esto, los pacientes tienden a ser diagnosticados tarde, normalmente tras los 60 años. «Debido a las bajas probabilidades de supervivencia y a su avanzada edad, estos pacientes tienden a ser peores candidatos para terapias agresivas, como el transplante de médula ósea”, afirma la profesora de medicina Catriona Jamieson, jefa de la División de Medicina Regenerativa en la Escuela de Medicina de la Universidad de San Diego, y directora del Programa de Investigación con Células Madre en el Centro Moores del Cáncer. «Existe una necesidad urgente de desarrollo de tratamientos más efectivos que prevengan la progresión de la enfermedad y la recaída”.
La edad es un factor de riesgo clave para las LMA secundarias, ya que, con el tiempo, las células madre hematopoyéticas (que se convierten en otros tipos de células sanguíneas) acumulan mutaciones de ADN y cambian a otras moléculas que activan instrucciones en el ADN, como ARN y proteínas. “Al ser capaces de distinguir entre células benignas de las malignas, basándonos en patrones distintivos de empalme de ARN, podemos desarrollar estrategias terapéuticas que apunten selectivamente a las células madre de la leucemia, mientras dejen intactas a las células hematopoyéticas normales”, afirma Jamieson.
La doctora Leslie Crews, asistente en este proyecto y coautora junto a la también doctora Larisa Balaian, confirmó que el equipo “observó específicamente el proceso de empalme de ARN, que es responsable de eliminar porciones de ARN extraño que no contienen instrucciones para formar proteínas. Si es interrumpido, el empalme de ARN podría aumentar la capacidad de las células para propagar el cáncer”.
Utilizando tecnología de secuenciación genética muy sensible, el equipo de científicas identificó variantes únicas de empalme de ARN que distinguían entre las células benignas y las malignas, lo que permite identificar signos tempranos de envejecimiento celular o leucemia, y monitorizar las respuestas del paciente al tratamiento, según Crews.
Las investigadores también probaron un compuesto de una pequeña molécula, moduladora del empalme celular, derivada de un producto natural y desarrollada en el laboratorio del doctor Michael Burkart, procesor del Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de San Diego.
En modelos animales derivados de pacientes humanos, descubrieron que sólo tres dosis del compuesto, llamado 17S-FD-895, eran suficientes para reducir significativamente la habilidad de las células madre afectadas por la leucemia para renovarse por sí mismas. Las autoras confirman que se trata del primer estudio que muestra que los moduladores de los empalmes de ARN inhiben la actividad de las células madre cancerosas.
«Somos optimistas al respecto de que estos hallazgos apoyarán nuestro objetivo a largo plazo, que es el desarrollo de un candidato clínico para combatir el cáncer de origen sanguíneo. Por otra parte, estos estudios también sirven para diseccionar la compleja y esencial mecánica de eventos de empalme de ARN relacionados con la enfermedad”, asegura Burkart.
Crews señaló también algo esperanzador con respecto a otros tipos de cáncer: los agentes de corte y empalme de ARN de tienen actividad en una amplia variedad de tumores sólidos, así que los resultados pueden ser relevantes para otros tipos de cáncer, como el de mama y el melanoma resistente a fármacos.
Otros coautores de este estudio: Nathaniel P. Delos Santos, Heather S. Leu, Angela C. Court, Elisa Lazzari, Anil Sadarangani, Maria A. Zipeto, James J. La Clair, Reymundo Villa, Anna Kulidjian, Sheldon Morris, Edward D. Ball, Ranier Storb y Fred Hutchinson. En la fotografía, podemos ver a Catriona Jamieson en su laboratorio.
Fuente: UC San Diego.
