Considerada la forma más letal de daño del ADN, las roturas de doble cadena deben repararse para evitar la muerte celular. Al desarrollar terapias para el cáncer de mama y el de ovario difíciles de tratar en pacientes con mutaciones del gen BRCA, los científicos tienen como objetivo identificar formas de evitar que las células cancerosas utilicen vías de reparación de roturas del ADN. Nuevos hallazgos demuestran una capacidad previamente desconocida para la polimerasa theta (pol theta, Polθ), una enzima clave en esta función de reparación, que se muestra prometedora como una nueva vía para el desarrollo de tratamientos. Los resultados del estudio se publican en Molecular Cell.
Investigadores de la Universidad de Vermont (UVM), el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas (MD Anderson) y la Universidad de Yale descubrieron que la pol theta, conocida anteriormente por extender el ADN en el proceso de reparación, también puede comportarse como una nucleasa y recortar el ADN.
Debido a que estas células cancerosas dependen de la vía pol theta para sobrevivir y reparar las roturas de doble hebra, los investigadores se han centrado en la pol theta y tratan de descubrir cómo inhibir esta vía.
«La pol theta es una enzima ‘caliente’ en este momento«, asegura la autora principal y autodenominada «geek de la polimerasa», la doctora en Medicina Sylvie Doublié, profesora de microbiología y genética molecular en el UVM Larner College of Medicine y el UVM Cancer Center. «Esta es una nueva actividad para la pol theta, es una forma elegante de resolver el problema: sólo necesitas una enzima«.
«Fue un hallazgo inesperado, y la bioquímica tiene sentido, lo que sugiere una forma de inhibir el proceso de reparación del ADN orquestado por pol theta [y combatir el cáncer de mama y el de ovario]»
Para los pacientes con cánceres difíciles de tratar, este hallazgo podría conducir al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas, como la clase de medicamentos inhibidores de la polimerasa poli-ADP-ribosa (PARP) que se han utilizado para tratar el cáncer de mama y de ovario durante la última década.
«La célula tiene que decidir qué función debe aplicarse y esta actividad de recorte es un punto de vulnerabilidad para la pol theta«, insiste Doublié. Uno de los objetivos de la investigación es crear condiciones en las que se pueda fomentar una reacción sobre la otra. Un posible papel de tal inhibidor sería mejorar la radioterapia ionizante en pacientes con cáncer con mutaciones BRCA1 o BRCA2.
El antiguo estudiante de doctorado de Doublié, el doctor en Medicina Karl Zahn, ahora becario postdoctoral en Yale, vio evidencia de esta función dual en pol theta hace varios años mientras trabajaba en el laboratorio de Doublié. Llevó a cabo los experimentos descritos en el documento después de contratar la experiencia del doctor en Medicina Richard Wood, profesor de epigenética y carcinogénesis molecular en MD Anderson.
El azar favorece a la mente preparada
Wood y Doublié han mantenido una colaboración a largo plazo, financiada por una subvención del Proyecto de Programa del Instituto Nacional del Cáncer. La realización de los experimentos, los controles y la reproducción de los hallazgos le llevó al equipo de investigación varios años, pero fue fundamental para confirmar este descubrimiento.
«Fue un hallazgo inesperado, y la bioquímica tiene sentido, lo que sugiere una forma de inhibir el proceso de reparación del ADN orquestado por pol theta«, añade Wood.
«La reacción de recorte es rápida y mucha gente la pasó por alto«, concluye Doublié. Sin embargo, la paciencia y el trabajo del equipo de investigación dieron sus frutos. «El azar favorece sólo a la mente preparada«, añade, citando al célebre científico francés Louis Pasteur. El azar podría ahora ayudar a combatir el cáncer de mama y el de ovario.
Fuente: Molecular Cell.
