SPOP es la proteína más mutada en el cáncer de próstata y juega un papel en el cáncer de endometrio, útero y otros. A pesar de esta importancia, no se ha entendido completamente cómo las mutaciones de SPOP impulsan el cáncer. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital utilizaron microscopía crioelectrónica (cryo-EM) para capturar la primera estructura 3D de todo el conjunto SPOP. El estudio, publicado hoy en Molecular Cell, revela interfaces SPOP previamente desconocidas que albergan grupos de mutaciones que causan cáncer.
La función normal de SPOP es controlar el nivel de ciertas proteínas dentro de una célula. Cuando SPOP se desregula a través de mutaciones, puede causar efectos dramáticos en la célula porque los niveles de proteína se alteran y desencadenan comportamientos anormales. SPOP puede no ser el fuego que prende fuego al cáncer, pero si se maneja mal, puede encender la mecha.
«Las mutaciones asociadas con el cáncer de próstata se comprenden bien», indica la autora correspondiente, la doctora en medicina Tanja Mittag, del Departamento de Biología Estructural de St. Jude
«Están en el sitio de unión al sustrato y evitan que SPOP reconozca sus sustratos. Pero las mutaciones encontradas en pacientes con endometrio y otros cánceres fueron desconcertantes. Los sitios mutados no parecían ser importantes para la función de SPOP, al menos mirando estructuras anteriores«.
Comprensión del panorama general
Determinar la estructura 3D de SPOP usando crio-EM permitió a los investigadores obtener información sobre los mecanismos subyacentes que impulsan la función de esta proteína tanto en su estado normal como cuando muta en el cáncer. Al observar cómo se ensambla el oligómero SPOP, los investigadores pudieron identificar interacciones clave entre regiones de la proteína, que no se habían visto antes. Estas fueron exactamente las regiones que están mutadas en el cáncer de endometrio.
«Una vez que tuvimos la estructura 3D de SPOP, pudimos ver que las piezas del rompecabezas que faltaban eran intrínsecamente importantes para comprender cómo funciona SPOP en el cáncer«, asegura el coautor principal, el doctor en medicina Matthew Cuneo, del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. «Ahora pudimos ver que lo que inicialmente pensamos que eran regiones de SPOP sin importancia funcional, en realidad son clave para el ensamblaje y la biología de SPOP«.
Una mutación, efectos dramáticos
Estudios previos habían demostrado que la proteína SPOP se ensambla en largos filamentos. Sin embargo, los científicos podían decir que aún no se había descubierto la imagen completa, ya que ciertas mutaciones afectaron inesperadamente a este filamento.
Por ejemplo, las mutaciones en el dominio MATH [la parte de SPOP que se une a los sustratos] afectaron la propensión de la proteína a ensamblarse y permanecer en las células. Los investigadores también observaron cómo una sola mutación podría afectar dramáticamente la forma en que la proteína forma los filamentos. La mutación de la interfaz que bloquea el dominio MATH en su lugar cambió por completo el ensamblaje de las proteínas de un solo filamento a uno doble con dominios MATH entrelazados.
El descubrimiento de estas interfaces de proteínas adicionales en el filamento utilizando crio-EM ayudó a explicar mejor cómo las mutaciones de SPOP contribuyen al cáncer de próstata, endometrio, útero, etc.
«Tener una visión más amplia para observar la proteína de longitud completa nos dio una comprensión más profunda de cómo las mutaciones afectan a SPOP«, según el coautor principal, el doctor en medicina Brian O’Flynn, del Departamento de Biología Estructural de St. Jude. «La escala del cambio solo a partir de una mutación puntual es enorme. Fue inesperado ver eso«.
Nuevas preguntas
Los investigadores en el campo ya han experimentado con medicamentos que se dirigen al dominio MATH de SPOP. Ahora podrían desarrollarse fármacos para dirigirse específicamente a las formas mutantes de SPOP en el cáncer de endometrio. Una de las implicaciones de este trabajo es que algún día podría ser posible apuntar diferencialmente a SPOP en función de su forma funcional dentro de la célula.
«Además de las preguntas que responde esta investigación, lo emocionante es que para los científicos que preguntan sobre SPOP, las posibilidades realmente se han abierto«, agrega O’Flynn.
Los otros autores del estudio son Nafiseh Sabri de St. Jude y Yu-Hua Lo, antes de St. Jude y ahora de Eli Lilly & Company.
Fuente: Molecular Cell.
