El aumento de la expresión de un gen en las células que ayudan a las neuronas del cerebro las protege en modelos de ratones con la enfermedad de Alzheimer. Estos hallazgos provienen de un nuevo estudio publicado en Nature Communications. La alta actividad del gen Nrf2 desaceleró el deterioro cognitivo y físico en los ratones y redujo la acumulación de proteínas “pegajosas” en sus cerebros, todos marcadores clave de la enfermedad en humanos.
El trabajo fue dirigido por el profesor de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Wisconsin-Madison, Jeffrey Johnson, y sus colaboradores en la Universidad de Edimburgo, en Escocia.
«Más de 2.300 genes cambian en una parte del cerebro en el modelo de Alzheimer. Y casi todos vuelven a la normalidad».
Los investigadores habían identificado previamente a Nrf2 como un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, ELA. Ahora están buscando formas de aumentar la actividad de Nrf2 como una terapia potencial para el Alzheimer, que tiene pocos tratamientos que palien la enfermedad y no tiene cura.
El equipo dirigido por UW-Madison descubrió que el aumento de los niveles de Nrf2 en las células de apoyo, llamadas astrocitos, ayudó a las neuronas a reducir en gran medida la acumulación de dos proteínas desbocadas en el corazón de la enfermedad de Alzheimer. Estas proteínas, tau y beta-amiloide, forman grupos peligrosos denominados enredos y placas, respectivamente. La acumulación de estas proteínas estresa a las neuronas y sobrecarga su maquinaria, lo que lleva a la muerte de las neuronas y al deterioro cognitivo.
Los ratones que sobreexpresaron Nrf2 se desempeñaron mejor en las pruebas físicas y de memoria. Impulsar Nrf2 también revirtió las firmas genéticas de la enfermedad de Alzheimer en los modelos de ratón, lo que sugiere que tuvo un efecto normalizador generalizado más allá de sólo abordar la acumulación de grupos de tau y beta-amiloide.
En comparación con los ratones sin el impulso de Nrf2, aquellos con una gran cantidad del gen, tenían casi un 90% menos de beta-amiloide en sus cerebros
«El alcance de la reducción de beta-amiloide y tau y la reversión casi completa de los cambios genéticos es muy significativo«, afirma Johnson, quien ayudó a identificar el papel protector de Nrf2 a través de los astrocitos en otras enfermedades neurodegenerativas antes de este estudio. «Más de 2.300 genes cambian en una parte del cerebro en el modelo de Alzheimer. Y casi todos vuelven a la normalidad. Me sorprendió. Nunca pensé que obtendríamos ese resultado«.
Nrf2 controla la expresión de muchos genes que protegen contra agresiones como el estrés oxidativo o la inflamación. Se activa en la última etapa de la enfermedad de Alzheimer, pero su activación puede llegar demasiado tarde para proteger al cerebro contra la enfermedad.
Para estudiar cómo la activación persistente de Nrf2 en los astrocitos podría proteger el cerebro, el laboratorio de Johnson crió ratones que acumularon en exceso beta-amiloide alrededor de las neuronas, para simular la enfermedad de Alzheimer, y expresaron una gran cantidad de Nrf2 en los astrocitos. En comparación con los ratones sin el impulso de Nrf2, aquellos con una gran cantidad del gen, tenían casi un 90% menos de beta-amiloide en sus cerebros. También tenían muchas menos placas de beta-amiloide.
Nrf2 en los astrocitos modula la neuropatología
Un síntoma de la enfermedad de Alzheimer, tanto en ratones como en humanos, es la pérdida de memoria. Los ratones modelo de Alzheimer que sobreexpresan Nrf2 también se desempeñaron mucho mejor en una prueba de memoria clásica que aquellos sin el gen potenciado, casi tan bien como los ratones sin Alzheimer. Y los ratones con Nrf2 adicional fueron mucho mejores para desempeñarse en una barra similar a una cuerda floja, una medida de su equilibrio y coordinación.
El colaborador Giles Hardingham, de la Universidad de Edimburgo, y su equipo, realizaron experimentos similares en ratones que acumularon demasiada proteína tau. Descubrieron que los ratones pesados en tau retenían aproximadamente un 25% más de neuronas cuando sus astrocitos también habían potenciado Nrf2. Estos ratones también acumularon menos proteína tau en las neuronas corticales de sus cerebros.
«La sobreexpresión de Nrf2 tuvo un impacto muy similar en los modelos tau y beta-amiloide«, asegura Hardingham. «En ambos casos, está muy claro que Nrf2 en los astrocitos está modulando la neuropatología«.
Tratamientos de próxima generación
El equipo de investigación sospecha que Nrf2 aumenta la capacidad de las neuronas para digerir estas proteínas como una forma de eliminarlas. Aún no está claro cómo el gen, que no se expresa en las neuronas sino en los astrocitos de apoyo cercanos, realiza esta hazaña. Además, Nrf2 parece proporcionar beneficios adicionales que aún no se comprenden bien, como revertir en gran medida los cambios genéticos asociados a enfermedades en el cerebro.
Si bien Nrf2 es un candidato atractivo para los tratamientos contra el Alzheimer, en el pasado ha resultado difícil activarlo en el cerebro usando medicamentos. Johnson comenta que los tratamientos de próxima generación, como los péptidos terapéuticos y la terapia génica, pueden ser una mejor manera de activar el gen.
Otro componente clave en el desarrollo de tratamientos efectivos para el Alzheimer es diagnosticar a los pacientes mucho antes. Los investigadores han descubierto que la enfermedad de Alzheimer tarda muchos años, quizás décadas, en desarrollarse por completo. Tratar a los pacientes en las etapas más tempranas posibles puede mejorar sus resultados.
«Las nuevas herramientas de diagnóstico actualmente en desarrollo serán muy útiles«, concluye Johnson.
Fuente: Nature Communications.
