Una nueva investigación del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas encontró que el tratamiento con antihistamínicos, medicamentos para la alergia de uso común, se asoció con una mejor respuesta a los inhibidores de los puntos de control inmunológico. El estudio preclínico demostró que el receptor de histamina H1 (HRH1) actúa en los macrófagos asociados a tumores (TAM) para suprimir la activación de las células T en el microambiente del tumor. Los hallazgos se publicaron hoy en Cancer Cell.
Si se replica en ensayos clínicos prospectivos, los datos sugieren que concentrarse en HRH1 puede ser útil como enfoque de tratamiento en combinación con el bloqueo de puntos de control para superar la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los resultados, particularmente en pacientes con alergias preexistentes o niveles altos de histamina plasmática.
Los inhibidores de los puntos de control inmunológico, un tipo de inmunoterapia, funcionan bloqueando ciertas proteínas de los puntos de control que regulan la actividad de las células T, liberándolas para generar una respuesta antitumoral y eliminar las células cancerosas. El bloqueo de puntos de control proporciona respuestas duraderas para muchos pacientes, pero no todos se benefician por igual. Por lo tanto, existe el deseo de comprender mejor los factores que contribuyen a la sensibilidad o resistencia a la inmunoterapia.
«Al buscar factores que podrían influir en las respuestas a la inmunoterapia, nos sorprendió descubrir que los antihistamínicos, un mediador de la respuesta alérgica, se asociaron con resultados significativamente mejores en los pacientes«, asegura la colíder del estudio, la doctora Yi Xiao, instructora de Oncología Molecular y Celular. «Mirando más de cerca esta relación, descubrimos que la histamina, a través de su receptor HRH1, puede promover la evasión inmunológica de las células cancerosas y la resistencia a la inmunoterapia«.
Antihistamínicos asociados con mejores resultados de inmunoterapia
Este estudio comenzó con los investigadores comprobando si otros medicamentos de uso común podrían influir en las respuestas a los inhibidores de los puntos de control. Realizaron un análisis retrospectivo de datos clínicos de pacientes del MD Anderson que se sometieron a tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
En aquellos con melanoma o cáncer de pulmón, el uso simultáneo de antihistamínicos dirigidos a HRH1 se correlacionó con resultados de supervivencia significativamente mejorados. Los pacientes con cáncer de mama o de colon también mostraron tendencias similares, aunque los datos no alcanzaron significación estadística debido a un tamaño de muestra relativamente pequeño.
Usando The Cancer Genome Atlas y otros datos de cáncer de pacientes disponibles públicamente, el equipo también descubrió que la alta expresión de HRH1 en tumores se correlacionó con marcadores de disfunción de células T, respuestas deficientes a inhibidores de puntos de control y peores resultados de supervivencia.
El receptor de histamina actúa en el microambiente tumoral para suprimir la activación de las células T
Siguiendo las correlaciones observadas, los investigadores buscaron aclarar las posibles contribuciones de HRH1 y su ligando, la histamina, a la respuesta inmune.
Descubrieron que ambas proteínas estaban elevadas en el microambiente del tumor, pero no parecían provenir de la misma fuente. La HRH1 no estaba presente en las células cancerosas, pero se expresaba de forma alta en ciertos tipos de macrófagos asociados a tumores en el microambiente tumoral, conocidos como macrófagos similares a M2, que contribuyen a la supresión inmunológica. Por el contrario, las células cancerosas parecen ser una fuente importante de aumento de los niveles de histamina en muestras de pacientes y líneas celulares cancerosas.
En modelos preclínicos, el bloqueo de HRH1 en macrófagos, ya sea mediante eliminación genética o tratamiento con antihistamínicos, disminuyó la actividad inmunosupresora de los TAM, lo que provocó un aumento de la activación de las células T y la inhibición del crecimiento tumoral.
Para comprender cómo HRH1 en TAM influye en la actividad de las células T, los investigadores observaron receptores reguladores adicionales en los macrófagos. El bloqueo de la actividad de HRH1 redujo la localización en la membrana de VISTA, un receptor inhibidor conocido por suprimir la activación de las células T. Además, el bloqueo de HRH1 provocó amplios cambios en la expresión génica, lo que resultó en un cambio de características similares a M2 a un estado más proinflamatorio compatible con los macrófagos similares a M1.
Los datos mecanicistas demostraron que HRH1 actúa en los TAM para impulsar a las células hacia un estado inmunosupresor similar a M2 y para aumentar la expresión en la membrana del punto de control inhibitorio VISTA, lo que finalmente conduce a células T disfuncionales y una respuesta antitumoral suprimida.
Dirigirse a HRH1 mejora las respuestas de bloqueo de puntos de control en modelos preclínicos
En modelos preclínicos de cáncer de mama y melanoma, la combinación de un antihistamínico con bloqueo de puntos de control mejoró la eficacia terapéutica y prolongó la supervivencia sobre el bloqueo de puntos de control. Además, el antihistamínico logró respuestas similares en modelos preclínicos al tratamiento con anticuerpos anti-VISTA, que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos.
Además, los investigadores utilizaron un modelo preclínico de enfermedad alérgica para investigar los efectos sobre la progresión del tumor. Después de que se indujeron las alergias, los niveles de histamina y el crecimiento tumoral aumentaron en relación con los controles. Sin embargo, estos efectos podrían revertirse con un tratamiento antihistamínico.
Del mismo modo, los investigadores demostraron una correlación entre los niveles de histamina en plasma en pacientes con cáncer y las respuestas a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Estos hallazgos sugieren que los niveles elevados de histamina, ya sea por alergias o por la producción de células cancerosas, pueden contribuir a la supresión de la respuesta antitumoral.
«Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que los antihistamínicos tienen el potencial de mejorar las respuestas a la inmunoterapia, especialmente en aquellos con altos niveles de histamina en la sangre«, afirma la autora correspondiente, la doctora Dihua Yu, presidenta interina de Oncología Molecular y Celular. «Hay más trabajo por hacer, pero estamos entusiasmadas de continuar explorando posibles aplicaciones terapéuticas con antihistamínicos, que ofrecen un enfoque económico con efectos secundarios mínimos«.
En el futuro, el equipo está trabajando para diseñar ensayos clínicos prospectivos para evaluar la combinación de antihistamínicos e inhibidores de puntos de control en pacientes con cáncer.
Fuente: Cancer Cell.
