Los lisosomas desempeñan un papel importante en las células y tejidos, controlando no solo la degradación de sustancias sino también la división y el crecimiento celular. Un equipo dirigido por el profesor Volker Haucke y el Dr. Michael Ebner, de la Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) en Berlín, ha investigado cómo se relacionan estas dos funciones con la disponibilidad de nutrientes en la célula.
Los investigadores pudieron demostrar por primera vez que los lisosomas sufren una transformación masiva. Un lípido de señalización actúa como un interruptor entre los dos estados. Los hallazgos, publicados en la revista Cell, podrían usarse para desarrollar medicamentos que estimulen específicamente las células de pacientes con enfermedades neurodegenerativas o metabólicas para descomponer moléculas de proteínas dañinas dentro de la célula.
«Hasta ahora no se sabía si en la célula existen diferentes tipos de lisosomas o si cambian. Ésta fue la cuestión fundamental que abordamos en nuestro estudio«
La disponibilidad de nutrientes en el cuerpo cambia constantemente. Por ejemplo, después de una comida completa, las células tienen muchos más nutrientes disponibles que al final de una larga noche sin ingerir ningún alimento. «Es importante que todas las células y tejidos puedan responder a la ingesta actual de alimentos de tal manera que ciertos componentes básicos estén siempre presentes dentro de la célula«, explica el profesor Volker Haucke, director del FMP.
Estos componentes básicos se obtienen mediante el catabolismo, el proceso mediante el cual los nutrientes ingeridos se descomponen en pequeños componentes que la célula utiliza para producir las moléculas que necesita.
Combinan dos tareas opuestas: degradación y ensamblaje
Uno de los componentes responsables de esto es el lisosoma, un saco rodeado de membrana. Al mismo tiempo, los lisosomas son el punto central de seguimiento que determina si el suministro de alimentos en la célula es bueno o malo. Cuando hay un buen suministro de nutrientes, se activa la vía de señalización mTOR en los lisosomas, induciendo la división y el crecimiento celular. Cuando los nutrientes son escasos, el complejo mTOR se desactiva para estimular programas catabólicos. Como resultado, los lisosomas combinan dos tareas opuestas: degradación y ensamblaje.
«Hasta ahora no se sabía si en la célula existen diferentes tipos de lisosomas o si cambian. Ésta fue la cuestión fundamental que abordamos en nuestro estudio«, afirma Michael Ebner, biólogo celular de la FMP y autor principal del estudio.
Métodos bioquímicos para caracterizar los estados de estos orgánulos
Utilizando un microscopio óptico, los investigadores analizaron el comportamiento de los lisosomas en células que pasaron del estado de alimentación al estado de inanición en una o dos horas. Esto hizo posible observar en detalle y en 3D los orgánulos marcados con fluorescencia.
El equipo también desarrolló métodos bioquímicos para caracterizar los lisosomas en ambos estados. «Pudimos comprobar que la célula sufre una transformación drástica cuando cambia el suministro de alimentos«, indica Volker Haucke. En una cascada compleja, este proceso se controla mediante la señalización de moléculas de lípidos que inducen un estado de hambre o de alimentación. Utilizando microscopía óptica y electrónica correlativa, los investigadores observaron que hay dos grupos de lisosomas en la célula: los pequeños móviles, ubicados más en la periferia, actúan como estaciones de control.
Una respuesta aguda, cuyos cambios iniciales se observan en minutos
Mientras tanto, los lisosomas más grandes y estáticos, ubicados más cerca del núcleo, son responsables de la degradación. Lo que cambia es la proporción: en un estado bien alimentado, predominan los pequeños lisosomas móviles que transportan el complejo mTOR activo y hay relativamente pocos lisosomas estáticos. Cuando la célula muere de hambre, los pequeños lisosomas móviles pierden el marcador lipídico de señalización para mTOR y adquieren un nuevo lípido de señalización, activando las enzimas digestivas en el lisosoma.
«Esta respuesta es aguda, lo que significa que las células se transforman inmediatamente y los cambios iniciales se pueden observar en cuestión de minutos. El proceso del metabolismo destructivo al constructivo se completa en una o dos horas«, agrega Michael Ebner.
Estos nuevos hallazgos son interesantes para fines terapéuticos
Los lípidos de señalización actúan como un interruptor que activa o desactiva el complejo mTOR, dependiendo de la disponibilidad de nutrientes. «Las propiedades de los lisosomas cambian completamente dependiendo del lípido de señalización«, subraya Volker Haucke. Esto hace que los nuevos hallazgos sean interesantes para fines terapéuticos. Después de todo, durante la degradación activa, los lisosomas también eliminan las proteínas dañadas. Y si puedes activar artificialmente el interruptor de señalización de los lípidos, también puedes influir en los eventos metabólicos en la célula.
Este fenómeno puede aprovecharse para tratar enfermedades como el Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la acumulación de proteínas defectuosas en la célula. «Al activar el interruptor de lípidos hacia la inanición, se activa exactamente este tipo de degradación en las células sin cambiar nada más. Por lo tanto, podemos intervenir en el metabolismo celular de una manera nueva con un interruptor bastante simple«, comenta Volker Haucke.
A la búsqueda de compuestos adecuados para activar el interruptor
A continuación, los investigadores quieren encontrar compuestos adecuados, es decir, pequeñas moléculas que sean capaces de activar el correspondiente interruptor de señalización de los lípidos. Para otro estudio, la FMP se ha asociado con el Instituto Alemán de Nutrición Humana (Dife) y el Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS). Utilizando nuevos métodos analíticos, datos de pacientes obesos y estudios en modelos animales, los investigadores pretenden identificar dianas terapéuticas adecuadas.
Fuente: Cell.
