Científicos del Instituto Wistar han descubierto una nueva clase de compuestos que combinan de manera única la destrucción directa que tienen los antibióticos de patógenos bacterianos resistentes a los medicamentos con una respuesta inmune rápida simultánea para combatir la resistencia a los antimicrobianos (AMR). Estos hallazgos se publican hoy en Nature.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado a la resistencia a los antimicrobianos como una de las diez principales amenazas mundiales para la salud pública contra la humanidad. Se estima que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrarse 10 millones de vidas humanas cada año e imponer una carga acumulada de 100 billones de dólares en la economía mundial. La lista de bacterias que se están volviendo resistentes al tratamiento con todas las opciones de antibióticos disponibles está creciendo y hay pocos medicamentos nuevos en proceso, lo que crea una necesidad urgente de nuevas clases de antibióticos para prevenir crisis de salud pública.
«Adoptamos una estrategia creativa de doble filo para desarrollar nuevas moléculas que puedan matar infecciones difíciles de tratar al tiempo que mejoran la respuesta inmune natural del huésped«, comenta el doctor en medicina Farokh Dotiwala, profesor asistente del Centro de Vacunas e Inmunoterapia y autor principal de este estudio que busca identificar una nueva generación de antimicrobianos denominados inmunoantibióticos de acción dual (DAIA).
Los antibióticos existentes se dirigen a las funciones bacterianas esenciales, incluida la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, la construcción de la membrana celular y las vías metabólicas. Sin embargo, las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos mutando el objetivo bacteriano contra el que se dirige el antibiótico, inactivando los medicamentos o expulsándolos.
«Creemos que esta innovadora estrategia DAIA con los antibióticos puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la resistencia a los antimicrobianos»
«Razonamos que aprovechar el sistema inmunológico para atacar simultáneamente a las bacterias en dos frentes diferentes dificulta que desarrollen resistencia«, sigue Dotiwala.
El doctor, junto a sus compañeros, se centró en una vía metabólica que es esencial para la mayoría de las bacterias pero está ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, denominada metil-D-eritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas. El laboratorio apuntó a la enzima IspH, esencial en la biosíntesis de isoprenoides, como una forma de bloquear esta vía y matar a los microbios. Dada la amplia presencia de IspH en el mundo bacteriano, este enfoque puede apuntar a una amplia gama de bacterias.
Los investigadores utilizaron modelos informáticos para analizar varios millones de compuestos disponibles comercialmente por su capacidad para unirse a la enzima y seleccionaron los más potentes que inhibían la función de IspH como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos.
Dado que los inhibidores de IspH previamente disponibles no podían penetrar la pared celular bacteriana, Dotiwala colaboró con el químico medicinal de Wistar Joseph Salvino, doctor en medicina y profesor en el Centro del Cáncer del Instituto Wistar y coautor principal del estudio, que logró identificar y sintetizar las nuevas moléculas inhibidoras IspH que pudieron penetrar en las bacterias.
El equipo demostró que los inhibidores de IspH estimulan el sistema inmunológico con una actividad y especificidad de destrucción de bacterias más potentes que los mejores antibióticos actuales cuando se prueban in vitro en aislados clínicos de bacterias resistentes a los antibióticos, incluida una amplia gama de bacterias patógenas gramnegativas y bacterias gramnegativas positivas. En modelos preclínicos de infección bacteriana gramnegativa, los efectos bactericidas de los inhibidores de IspH superaron a los antibióticos tradicionales. Se demostró que los compuestos probados no eran tóxicos para las células humanas.
«La activación inmune representa la segunda línea de ataque de la estrategia DAIA«, insiste el doctor en medicina Kumar Singh, becario postdoctoral del laboratorio Dotiwala y primer autor del estudio. «Creemos que esta innovadora estrategia DAIA puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la resistencia a los antimicrobianos, creando una sinergia entre la capacidad de destrucción directa de los antibióticos y el poder natural del sistema inmunológico«.
Fuente: Nature.
