El sistema inmune es como una máquina regulada cuidadosamente, completada con sus propios “frenos” incorporados, que evita reacciones exageradas que causen inflamación excesiva en tejidos sanos. Sin embargo, esta red de seguridad es altamente vulnerable, en particular en casos de cáncer, cuando las células tumorales pisan esos frenos constantemente, porque es precisamente eso lo que les permite escapar a la detección inmune.
Han sido descubiertas muchas moléculas que actúan como frenos naturales a la actividad inmune, lo que ha abierto la puerta a la inmunoterapia, una forma potencialmente de alta eficiencia de aprovechar el sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas. Para que la inmunoterapia alcance todo su potencial en pacientes humanos, sin embargo, aún hay que aprender mucho sobre los factores que impulsan la inmunidad ante el cáncer.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz (LKSOM) de la Universidad de Temple y el Centro del Cáncer Fox Chase, muestran por primera vez que una molécula llamada EGR4, conocida principalmente por su papel en la fertilidad masculina, sirve como un freno crítico para la activación inmune. El nuevo estudio, publicado online el 25 de marzo en la revista EMBO Reports, muestra que desactivar EGR4 promueve la activación de las llamadas células T asesinas, que se infiltran y atacan tumores y, por lo tanto, aumentan la inmunidad contra el cáncer.
«Otras proteínas de respuesta temprana al crecimiento, o EGRs, son importantes para la actividad de las células T, pero se ha pasado por alto en gran medida el hasta ahora posible papel de EGR4 en la inmunidad«, comenta el doctor en Medicina Jonathan Soboloff, profesor de Genética Médica y Bioquímica Molecular en el Instituto Fels para la Investigación del Cáncer y Biología Molecular en LKSOM. «Nuestro estudio revela un nuevo punto de vista sobre la importancia de EGR4«.
El equipo del Dr. Soboloff examinó la influencia de la expresión de EGR4 en las células inmunes, en colaboración con el también doctor en Medicina Dietmar J. Kappes, profesor de Desarrollo de Células Sanguíneas y Cáncer en el Centro del Cáncer Fox Chase.
En los experimentos iniciales, los investigadores descubrieron que la activación de las células T está asociada con la regulación positiva de EGR4. Luego mostraron que la supresión de EGR4 de las células inmunes da como resultado un aumento dramático en la señalización de calcio y en la expansión de las poblaciones de células T tipo 1 (Th1). Las células Th1, en respuesta a la presencia de entidades extrañas, incluidas las células tumorales, activan las células T citotóxicas o asesinas, que eliminan al invasor.
«Sabemos por nuestro trabajo anterior que las células T controlan la señalización del calcio y que cuando los niveles intracelulares de calcio están elevados, la señalización del calcio puede impulsar la activación de las células T«, afirma el Dr. Soboloff.
A continuación, los laboratorios de Soboloff y Kappes estudiaron la importancia funcional de EGR4 en la inmunidad contra el cáncer mediante la utilización de un modelo de melanoma de ratón adoptivo en el que algunos animales huéspedes carecían de expresión de EGR4. En comparación con los ratones con niveles típicos de EGR4, los animales sin expresión de EGR4 mostraron evidencia de poblaciones expandidas de células Th1 y una mayor inmunidad contra el cáncer. En particular, los ratones sin EGR4 habían reducido la carga tumoral pulmonar y tenían menos metástasis que los ratones con expresión normal de EGR4.
En trabajos futuros, los grupos Soboloff y Kappes planean explorar más las estrategias para la focalización de EGR4. El desarrollo de un agente terapéutico dirigido específicamente a EGR4 puede ser difícil, debido a las diversas acciones de las vías de las EGRs. «Pero desactivar EGR4 específicamente de las células T de un paciente, y luego volver a colocar esas células en el paciente, sí puede ser un enfoque inmunoterapéutico viable«, confirma el Dr. Kappes.
Fuente: EMBO Reports.
