La identificación de los eventos dinámicos que ocurren durante la infección del tracto urinario (ITU) ha revelado una nueva estrategia potencial para combatir esta condición, considerada el tipo de infección más común. Investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington han descubierto que la secuencia de eventos que tienen lugar durante la ITU mantiene un delicado equilibrio entre las respuestas dirigidas a eliminar las bacterias y las que minimizan el daño a los tejidos que puede ocurrir en el proceso.
La vía NRF2 se destacó como un contribuyente clave a este equilibrio, al regular tanto el daño potencial a los tejidos como la eliminación de bacterias. El tratamiento de un modelo animal de infección de tracto urinario con el fármaco antiinflamatorio dimetilfumarato (DMF), un conocido activador de NRF2, redujo el daño tisular y la carga bacteriana, lo que abre la posibilidad de que el DMF se pueda utilizar para controlar esta afección en el futuro. El estudio aparece en la revista Cell Reports.
«Trabajando con un modelo animal de infección del trato urinario, demostramos que el tratamiento con DMF activó NRF2, amortiguó la respuesta inmune, limitó el nivel de daño que las bacterias causaron a las células uroteliales y promovió la activación de RAB27B, que eliminó las bacterias de la vejiga»
«Las infecciones del tracto urinario no sólo son comunes, sino que suelen ser recurrentes y tienden a dar lugar a bacterias resistentes a los antibióticos, un problema médico grave«, comenta la autora correspondiente, Dra. Indira Mysorekar, profesora de Medicina especializada en enfermedades infecciosas en Baylor, anteriormente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
«Más del 85% de las infecciones urinarias son causadas por E. coli uropatógena (UPEC), una bacteria que puede adherirse a la superficie de las células epiteliales que recubren el interior de la vejiga, llamadas células uroteliales«, afirma el primer autor, el Dr. Chetanchandra S. Joshi, asociado postdoctoral en el laboratorio de Mysorekar. «Las UPEC adheridas pueden ingresar a las células uroteliales, donde se reproducen. En el estudio actual, observamos cómo las células uroteliales combaten la invasión y proliferación de las UPEC al tiempo que preservan su integridad, que es esencial para el correcto funcionamiento de la vejiga».
Un equilibrio dinámico de respuestas
Al trabajar con células uroteliales cultivadas en el laboratorio, Mysorekar, Joshi y sus compañeros de investigación descubrieron que una secuencia precisa de eventos siguió a la invasión UPEC de las células uroteliales. Primero, en las primeras horas después de la infección, las células uroteliales se defendieron produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS), compuestos altamente activos que matan las bacterias. Sin embargo, si se mantienen, las ROS también pueden dañar las células uroteliales, lo que sería perjudicial para la vejiga.
«Encontramos que la acumulación de ROS activó una respuesta anti-ROS en las células uroteliales, llamada vía NRF2, que minimizó el daño que el exceso de ROS podría causar a las células uroteliales«, agrega Joshi.
La proteína NRF2 se encuentra en el citoplasma de las células unidas a otra proteína llamada KEAP1. «Cuando ROS alcanza un cierto nivel, NRF2 se separa de KEAP1 y entra en el núcleo de la célula, donde activa una serie de genes. Algunos de estos genes producen proteínas que bloquean ROS y otros que limitan la inflamación«, sigue Joshi.
«Curiosamente, uno de los genes que activa NRF2 es Rab27b, que promueve la eliminación de UPEC de las células uroteliales«, incide Joshi. «Juntos, estos eventos coordinados median la eliminación de UPEC al tiempo que preservan la integridad de las células atacadas por las bacterias».
Una nueva forma potencial de combatir la UPEC
Comprender el proceso que sigue a una infección por UPEC reveló una posible nueva estrategia para combatir la afección. «Nos dimos cuenta de que el NRF2 activo estaba involucrado tanto en la neutralización de ROS, que ayudó a proteger las células uroteliales, como en la eliminación de UPEC«, comenta Joshi. «Estos hallazgos sugirieron que un fármaco que activaba NRF2, como DMF, podría ayudar a eliminar las infecciones por UPEC«.
El DMF está aprobado por la FDA estadounidense para tratar afecciones inflamatorias y en la esclerosis múltiple, al atenuar la respuesta inflamatoria. También está aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
«Trabajando con un modelo animal de infección del trato urinario, demostramos que el tratamiento con DMF activó NRF2, amortiguó la respuesta inmune, limitó el nivel de daño que las bacterias causaron a las células uroteliales y promovió la activación de RAB27B, que eliminó las bacterias de la vejiga«, añade Mysorekar. «Nuestros hallazgos respaldan una mayor exploración de este enfoque como un tratamiento potencial para las infecciones urinarias«.
Las mujeres tienden a padecer infección del tracto urinario recurrente, que puede provocar inflamación crónica, daño extenso de la mucosa de la vejiga e infección crónica. El tratamiento continuo con antibióticos también afecta negativamente al microbioma, las ‘bacterias buenas’ del cuerpo, y promueve el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.
«La parte más emocionante de este trabajo fue identificar una terapia sin antibióticos que contuviera la infección y redujera la inflamación«, según Mysorekar, quien también es profesora de virología molecular y microbiología en Baylor. «Aunque se necesita mucho trabajo antes de que llegue a la clínica, el tratamiento con DMF tiene el potencial de ayudar a millones de mujeres afectadas por esta afección«.
Otros contribuyentes a este trabajo son Amy Mora y Paul A. Felder, que trabajaron anteriormente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
Fuente: Cell Reports.
