Un medicamento aprobado para la hepatitis C puede aumentar la sensibilidad bacteriana a los antibióticos y reducir la probabilidad de resistencia a los antibióticos, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Nueva York publicado en Cell Chemical Biology. El medicamento, Telaprevir, actúa bloqueando la función de las chaperonas ─proteínas importantes que pliegan otras proteínas en la célula─ en las bacterias.
«Telaprevir es el primer compuesto previamente aprobado clínicamente que se ha demostrado que inhibe la función de las chaperonas en las bacterias«, comenta Tania Lupoli, profesora asistente de química en la Universidad de Nueva York y autora principal del estudio. «Nuestra investigación marca un paso vital en el desarrollo de inhibidores de chaperonas de molécula pequeña que se pueden utilizar en bacterias, para aumentar el poder de los antibióticos y ralentizar la evolución de la resistencia a los antibióticos«.
Telaprevir se une a chaperonas micobacterianas y bloquea su capacidad para plegar proteínas, lo que hace que las micobacterias sean más sensibles a los antibióticos
Las chaperonas existen en casi todas las células de todos los organismos, desde las bacterias unicelulares hasta los humanos. Debido a su papel fundamental en el plegamiento de otras proteínas, y a lo que sucede cuando las proteínas se pliegan mal, lo que puede provocar toxicidad en la célula, las chaperonas son el objetivo de la investigación de descubrimiento de fármacos en curso, pero los investigadores han luchado por encontrar moléculas pequeñas a las que puedan apuntar o que puedan unirse específicamente a los acompañantes.
En este estudio, los investigadores buscaron identificar moléculas pequeñas que pudieran desactivar la función de los acompañantes en las bacterias que causan enfermedades. Centrándose en Mycobacterium tuberculosis, el microbio que causa la tuberculosis, examinaron aproximadamente 25.000 compuestos, incluidos 1.300 medicamentos aprobados, para identificar moléculas pequeñas que inhiben las chaperonas en las micobacterias.
Las bacterias resistentes, un problema de salud pública a nivel mundial
Se encontraron con un medicamento antiviral llamado Telaprevir, aprobado para tratar la hepatitis C. En una serie de experimentos con micobacterias modelo en el laboratorio, demostraron que Telaprevir se une a chaperonas micobacterianas y bloquea su capacidad para plegar proteínas. Esto hizo que las micobacterias fueran más sensibles a los antibióticos, incluida la estreptomicina, un fármaco antituberculoso comúnmente recetado.
Las acompañantes también pueden estabilizar las proteínas en la célula que causan resistencia a los antibióticos, por lo que el uso de Telaprevir para bloquear la función de chaperonas redujo la resistencia de las micobacterias contra la rifampicina, un fármaco antituberculoso de primera línea. Reducir la resistencia a los antibióticos es una prioridad de salud pública importante en todo el mundo, ya que un número cada vez mayor de infecciones, incluida la tuberculosis, es cada vez más difícil de tratar a medida que los antibióticos se vuelven menos efectivos.
«En el futuro, imaginamos que los inhibidores de chaperonas de molécula pequeña podrían usarse en combinación con antibióticos para mejorar la potencia de estos y reducir la resistencia«, agrega Lupoli.
Los investigadores exploran otros medicamentos análogos al Telaprevir
Si bien los investigadores están emocionados al identificar el Telaprevir como un inhibidor de chaperonas, continúan explorando cientos de análogos de este medicamento, compuestos que son similares en estructura molecular, para determinar si otros se unen más fuertemente a las chaperonas, un factor clave para llevar la investigación a animales o a estudios clínicos con humanos. El trabajo futuro también explorará cómo apuntar a los inhibidores de las chaperonas para que sólo apaguen ciertas chaperonas, por ejemplo, bloqueando las chaperonas en bacterias, pero no en células humanas.
«Nuestro trabajo contribuye a una lista pequeña pero creciente de moléculas pequeñas que bloquean la función de las chaperonas y proporciona una vía prometedora para el estudio en curso del papel que pueden desempeñar el Telaprevir y sus análogos cuando se administran con antibióticos«, concluye Lupoli.
Otros autores del estudio incluyen a Jordan Hosfelt, Aweon Richards, Meng Zheng, Brock Nelson y Amy Yang, del Departamento de Química de la NYU; Carolina Adura y Fraser Glickman de la Universidad Rockefeller; Allison Fay del Instituto Sloan Kettering; y William Resager y Beatrix Ueberheide de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.
Fuente: Cell Chemical Biology.
