Cuando a un paciente con cáncer se le comunica la devastadora noticia de que su enfermedad se ha propagado (metástasis), a una nueva parte de su cuerpo, la mayoría de las veces se ha trasladado a sus pulmones. Los vasos sanguíneos ramificados que permiten que el oxígeno se difunda desde los sacos de aire de los pulmones hacia los glóbulos rojos son tan pequeños que una célula cancerosa rebelde que circule en el torrente sanguíneo puede fácilmente quedarse atascada allí y establecerse, eventualmente convirtiéndose en un tumor secundario. Una vez establecidos, los tumores metastásicos desencadenan una campaña de señales químicas que frustran las defensas del cuerpo, obstaculizando los esfuerzos para inducir una respuesta inmunitaria. No existen tratamientos aprobados para la metástasis pulmonar, que es la principal causa de muerte por enfermedad metastásica.
Ese pronóstico sombrío pronto podría ser menos siniestro gracias a una nueva técnica desarrollada por investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard y la Escuela John A. Paulson de Ingeniería y Ciencias Aplicadas (SEAS). En lugar de ver la metástasis pulmonar como una consecuencia desafortunada de un tumor primario en otro lugar, el equipo se centró en tratar la metástasis mediante la administración de sustancias químicas que atraen las células inmunitarias a los cánceres de pulmón a través de los glóbulos rojos. Este enfoque no sólo detuvo el crecimiento del tumor de pulmón en ratones con cáncer de mama metastásico, sino que también actuó como una vacuna y protegió a los animales contra futuras recurrencias del cáncer. La investigación se informa hoy en Nature Biomedical Engineering.
«Nuestro enfoque es exactamente el contrario de los tratamientos convencionales contra el cáncer, que se centran en lograr que el sistema inmunológico reconozca y ataque el tumor primario, porque esos tumores suelen ser grandes y difíciles de penetrar para las células inmunitarias«, afirma el coautor Zongmin Zhao, doctor en medicina y becario postdoctoral en el Wyss Institute y SEAS. «Reconocimos que la alta densidad de vasos sanguíneos en los pulmones proporciona un acceso mucho mejor a los tumores allí, ofreciendo una oportunidad única para inducir una respuesta inmune al atacar la metástasis«.
La quimioterapia para tratar la metástasis pulmonar daña el tejido del pulmón
Ofrecer terapias a su objetivo previsto sin afectar al resto del cuerpo es uno de los grandes desafíos de la medicina. El hígado y el bazo son increíblemente eficientes para filtrar cualquier sustancia extraña de la sangre, lo que significa que los medicamentos a menudo deben administrarse en dosis altas que pueden causar efectos secundarios dañinos fuera del objetivo. Superar esta barrera para un tratamiento efectivo es un enfoque principal del trabajo del investigador de la Facultad de Wyss Core, Samir Mitragotri. Su laboratorio descubrió recientemente que unir nanopartículas llenas de fármaco a los glóbulos rojos les permite escapar de la detección y permanecer en el cuerpo el tiempo suficiente para entregar sus cargas útiles, minimizando la toxicidad.
Zhao y sus coautores decidieron usar esa técnica para ver si podían administrar sustancias químicas estimulantes del sistema inmunológico a los tumores pulmonares metastásicos en lugar de quimioterapia, que puede dañar el tejido pulmonar. Eligieron una quimiocina, una pequeña proteína que atrae a los glóbulos blancos, llamada CXCL10, como carga útil.
«Las metástasis pulmonares agotan ciertos tipos de quimiocinas de su entorno local, lo que significa que la señal que debería atraer a los glóbulos blancos beneficiosos para combatir el tumor ha desaparecido. Teorizamos que proporcionar esa señal de quimiocinas en el sitio del tumor podría ayudar a restaurar la respuesta inmune normal del cuerpo y permitirle atacar los tumores«, comenta el coprimer autor Anvay Ukidve, doctor en medicina, exinvestigador graduado en el Instituto Wyss y SEAS y ahora científico en una compañía farmacéutica.
El equipo primero optimizó sus nanopartículas para asegurarse de que se separarían de sus huéspedes (los glóbulos rojos) sólo cuando estas células se apretaran a través de los diminutos capilares de los pulmones. También revistieron las superficies de las nanopartículas con un anticuerpo que se adhiere a una proteína que se encuentra comúnmente en las células de los vasos sanguíneos pulmonares llamada ICAM-1, para ayudar a aumentar la retención de las nanopartículas en los pulmones. Estas nanopartículas se llenaron con la quimiocina CXCL10, creando un paquete que los investigadores llamaron ImmunoBait. Luego, las partículas de ImmunoBait se unieron a los glóbulos rojos de ratón para crear un sistema de administración terapéutica llamado inmunoterapia sistémica anclada en eritrocitos (EASI), y se inyectaron en el torrente sanguíneo de ratones con cáncer de mama que habían hecho metástasis en los pulmones.
Las partículas de ImmunoBait permanecieron en los pulmones de los animales hasta seis horas después de la inyección de EASI, y la mayoría de ellas se distribuyeron dentro y alrededor de las metástasis. El tratamiento con EASI condujo a una fuerte expresión de CXCL10 durante 72 horas, lo que sugiere que la administración de la quimiocina estimuló al cuerpo a comenzar a producirla por sí solo, a pesar del microambiente tumoral inmunosupresor. Para averiguar exactamente qué efecto tuvo el CXCL10 administrado en el sistema inmunológico de los ratones, el equipo analizó los diferentes tipos de células presentes en los pulmones antes y después de la inyección de EASI. Observaron aumentos en la infiltración de células CD4 T helper tipo 1 (Th1), que liberan sustancias químicas proinflamatorias que ayudan a mantener los tumores bajo control, así como células efectoras CD8 y células asesinas naturales (NK), que impulsan la destrucción directa de las células cancerosas.
Inyectar localmente, proteger globalmente
Armado con evidencia de que su sistema podría atraer células inmunes a las metástasis pulmonares, el equipo probó también su capacidad para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad en ratones. Primero extirparon los tumores de cáncer de mama de los animales (para imitar la cirugía a la que los pacientes se someten a menudo para tratar sus tumores primarios), luego les inyectaron solamente CXCL10, solamente nanopartículas de ImmunoBait o EASI, para comparar.
EASI inhibió la progresión de la metástasis pulmonar con una eficacia entre cuatro y seis veces mayor que el CXCL10 libre y el ImmunoBait, respectivamente. Todos los ratones tratados con EASI tenían menos de 20 nódulos metastásicos después de 37 días, y el 25% de ellos tenía sólo un nódulo. Por el contrario, los ratones que recibieron las otras terapias tenían entre 2 y 100 nódulos. Los ratones que recibieron EASI también tuvieron una supervivencia casi tres veces mayor, mientras que los animales de todos los demás grupos de tratamiento sucumbieron a su enfermedad en menos de 20 días; aproximadamente el 25% de los ratones tratados con EASI sobrevivieron durante 40 días. También estaban libres de cualquier signo de toxicidad fuera del objetivo u otros efectos negativos del tratamiento.
Debido a que EASI activó eficazmente el sistema inmunológico contra las metástasis pulmonares, los investigadores se preguntaron si esa activación podría brindar una protección duradera contra futuras recurrencias del mismo cáncer. Analizaron la sangre de ratones que habían recibido EASI y observaron un mayor número de células CD8 de memoria, que persisten a largo plazo después de una amenaza inmunológica y pueden hacer sonar la alarma si esa amenaza resurge.
Para probar si esas células de memoria brindaban protección suficiente, el equipo volvió a inocular ratones con las mismas células tumorales dos días después de su último tratamiento. Los ratones que habían sido tratados con EASI tenían un crecimiento tumoral y un peso tumoral significativamente más bajos que los ratones a los que se les inyectó solución salina o no se trataron, lo que demuestra que el tratamiento local de las metástasis pulmonares produjo inmunidad sistémica contra el desarrollo de tumores.
«El equipo de Samir ha desarrollado un tipo completamente nuevo de inmunoterapia y ha abierto la puerta a terapias que pueden salvar vidas»
«Estos hallazgos destacan la capacidad de nuestro sistema EASI para convertir la adversidad biológica de la metástasis en una oportunidad terapéutica única contra los cánceres metastásicos«, afirma el autor principal Mitragotri, doctor en medicina, quien también es profesor Hiller de bioingeniería y profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica en SEAS. Su equipo continúa optimizando EASI al experimentar con la administración de diferentes tipos de quimiocinas a través de nanopartículas ImmunoBait, y está explorando la combinación de EASI con terapias contra el cáncer aprobadas actualmente para identificar posibles sinergias.
«Este enfoque bioinspirado único para la terapia del cáncer es un maravilloso ejemplo del pensamiento innovador que alentamos y apoyamos en el Instituto Wyss, al aprovechar los propios glóbulos rojos del cuerpo para administrar medicamentos a los vasos sanguíneos capilares del pulmón donde se forman muchas metástasis, el equipo de Samir ha desarrollado un tipo completamente nuevo de inmunoterapia y ha abierto la puerta a terapias que pueden salvar vidas«, concluye el director fundador del Instituto Wyss, Don Ingber, doctor en medicina, quien también es profesor de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children’s Hospital, así como Profesor de Bioingeniería en SEAS.
Fuente: Nature Biomedical Engineering.
