Mientras estudiaban un tipo de bacteria que vive en la piel sana de cada ser humano, los investigadores de Stanford Medicine y un compañero de estudio pueden haber tropezado con una nueva y poderosa forma de combatir el cáncer. Después de modificar genéticamente la bacteria, llamada Staphylococcus epidermidis, para producir un antígeno tumoral (una proteína exclusiva del tumor que es capaz de estimular el sistema inmunitario), aplicaron la bacteria viva en el pelaje de ratones con cáncer. La respuesta inmune resultante fue lo suficientemente fuerte como para matar incluso un tipo agresivo de cáncer de piel metastásico, sin causar inflamación.
«Parecía casi magia«, recuerda el doctor en medicina Michael Fischbach, profesor asociado de bioingeniería. «Estos ratones tenían tumores muy agresivos que crecían en su flanco, y les dimos un tratamiento suave en el que simplemente tomamos un hisopo de bacterias y lo frotamos en la piel de sus cabezas«.
Su investigación fue publicada en línea el 13 de abril en Science. Fischbach es el autor principal, y la doctora en medicina Yiyin Erin Chen, exbecaria postdoctoral en Stanford Medicine, ahora profesora asistente de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), es la autora principal.
Bacterias colonizadoras de la piel contra el cáncer
Millones de bacterias, hongos y virus viven en la superficie de la piel sana. Estos amigables colonos juegan un papel crucial en el mantenimiento de la barrera de la piel y la prevención de infecciones, pero hay muchas incógnitas sobre cómo interactúa la microbiota de la piel con el sistema inmunitario del huésped. Por ejemplo, único entre las bacterias colonizadoras, el estafilococo epidermidis desencadena la producción de potentes células inmunitarias llamadas células T CD8, las células «asesinas» responsables de combatir las infecciones graves o el cáncer.
Los investigadores demostraron que al insertar un antígeno tumoral en el estafilococo epidermidis, podían engañar al sistema inmunitario del ratón para que produjera células T CD8 dirigidas al antígeno elegido. Estas células viajaron a través de los ratones y proliferaron rápidamente cuando encontraron un tumor coincidente, lo que ralentizó drásticamente el crecimiento del tumor o extinguió los tumores por completo.
«Ver desaparecer esos tumores, especialmente en un sitio distante de donde aplicamos la bacteria, fue impactante«, rememora Fischbach. «Nos tomó un tiempo creer que estaba sucediendo«.
El misterio de las células T que aparentemente no hacen nada
Fischbach y su equipo no comenzaron tratando de combatir el cáncer. Querían responder a una pregunta mucho más básica: ¿Por qué un organismo huésped desperdiciaría energía en la producción de células T diseñadas para atacar bacterias colonizadoras útiles? Especialmente porque estas células T son «específicas de antígeno», lo que significa que cada célula T tiene un receptor de búsqueda que coincide con un solo fragmento de la bacteria que la activó.
Aún más extraño, las células T CD8 inducidas por el estafilococo epidermidis natural no causan inflamación; de hecho, parecen no hacer nada en absoluto. La mayoría de los científicos pensaban que las células T inducidas por colonos debían ser fundamentalmente diferentes de las células T normales, según Fischbach, porque en lugar de viajar por todo el cuerpo para buscar su objetivo, parecían permanecer justo debajo de la superficie de la piel, de alguna manera programadas para mantener la paz entre bacterias y huésped.
Para probar si estas células T CD8 inducidas por colonos podrían comportarse como células T asesinas normales, los investigadores diseñaron una cepa de Staph epidermidis para producir un antígeno diferente, uno que generaría células T específicas para un modelo de tumor comúnmente estudiado en ratones.
Injertaron genéticamente un pequeño fragmento de ADN que codifica parte de una proteína llamada ovoalbúmina en la superficie del estafilococo epidermidis. Eligieron la ovoalbúmina porque se ha diseñado en muchas líneas tumorales de ratón comúnmente estudiadas, incluido un tipo de melanoma agresivo, y por lo tanto puede actuar como un antígeno tumoral en múltiples tipos de cáncer.
El poder de las células T específicas de tumores
A continuación, los científicos aplicaron bacterias modificadas genéticamente a ratones sanos. Debido a que el estafilococo epidermidis es un colonizador eficaz de la piel, no necesitaban limpiar o afeitar el pelaje de los animales, sino simplemente frotarles la cabeza con la bacteria. Como era de esperar, la colonización no causó ninguna inflamación o infección.
Como controles, otros ratones fueron tratados sin bacterias, estafilococo epidermidis de tipo salvaje (que no expresa el péptido de ovoalbúmina) o estafilococo epidermidis que expresa ovoalbúmina muerto por calor, que no podía colonizar la piel porque estaba muerta.
Seis días después, los científicos inyectaron a los ratones células tumorales de melanoma que expresaban ovoalbúmina. Si bien los tres tipos de ratones de control desarrollaron rápidamente tumores de piel, los que habían sido tratados con estafilococo epidermidis modificado genéticamente desarrollaron tumores mucho más lentamente y, en muchos casos, no desarrollaron tumores en absoluto.
No esperaban que funcionase
Cuando los investigadores buscaron una explicación, encontraron células T CD8 específicas de la ovoalbúmina en los ganglios linfáticos de drenaje de la piel, en el bazo y en los tumores de crecimiento lento, lo que significa, según Fischbach, que las células T generadas por bacterias colonizadoras deben transportar el mismo potencial inmunológico que las células T asesinas regulares.
«Honestamente, no esperaba que funcionara«, asegura Chen. «Cualquier otro tipo de investigación de vacunas contra tumores involucra radiación, quimioterapia o cirugía, pero apenas les hicimos nada a estos ratones. Las células T hicieron el trabajo por nosotros«.
Desaparecieron 15 de 16 tumores
Para averiguar si su método podría tratar el melanoma establecido, los investigadores intentaron inyectar células cancerosas hasta dos semanas antes de la colonización con el estafilococo epidermidis modificado genéticamente.
Incluso cuando el melanoma había hecho metástasis en los pulmones, el tratamiento con la bacteria redujo drásticamente el tamaño de los tumores o los eliminó, mejorando significativamente los tiempos de supervivencia de los ratones. El método también funcionó cuando los investigadores utilizaron antígenos de melanoma de origen natural, en lugar de ovoalbúmina.
Cuando los investigadores combinaron el nuevo tratamiento con un segundo tipo de inmunoterapia diseñada para reforzar la actividad de las células T, llamada «bloqueo de puntos de control», el beneficio fue aún más pronunciado: 15 de los 16 tumores establecidos desaparecieron. Cuando los ratones fueron reinyectados con más células cancerosas 30 días después, los tumores aún no crecían.
«Esto parece ser evidencia de una respuesta inmune de memoria», indica Fischbach, «similar a lo que sucede después de una vacuna».
Los investigadores ahora creen que el organismo huésped produce estas células T esencialmente para vacunarse contra los colonos, protegiendo contra cortes y rasguños inevitables que podrían permitir que las bacterias rompan la barrera de la piel.
«En estos experimentos, básicamente hemos engañado al huésped para que piense que el tumor está infectado por una bacteria«, insiste Fischbach, «y luego el huésped persigue ese tumor de manera agresiva«.
Los científicos también cambiaron el antígeno del melanoma por un antígeno del tumor de próstata y probaron su método en un modelo de cáncer de próstata en ratones. Una vez más, la terapia redujo drásticamente el crecimiento del tumor, lo que sugiere que las bacterias colonizadoras de la piel modificadas genéticamente pueden generar una potente respuesta inmunitaria contra algo más que el cáncer de piel.
Traducir la terapia a humanos, una esperanza
Los investigadores se apresuran a señalar que las terapias contra el cáncer desarrolladas en ratones no siempre funcionan en humanos. Pero Fischbach dice que hay razones para tener esperanza. En primer lugar, un estudio anterior dirigido por la coautora Yasmine Belkaid, doctora en medicina y jefa de la sección de inmunidad contra metaorganismos en los Institutos Nacionales de Salud, mostró que el estafilococo epidermidis induce el mismo tipo de respuesta de células T CD8 en primates que en ratones. En segundo lugar, mientras que el estafilococo epidermidis generalmente desaparece de la piel del ratón en unas pocas semanas, la mayoría de los humanos están permanentemente colonizados con alguna cepa de la bacteria.
«La piel humana es el hogar natural del estafilococo epidermidis«, afirma Fischbach. «En los humanos, la bacteria colonizará de manera más eficiente, lo que potencialmente conducirá a un suministro constantemente renovado de células T específicas de tumores«.
Otras formas de inmunoterapia contra el cáncer requieren recolectar células T de un paciente, diseñarlas en el laboratorio para producir un antígeno específico del tumor y luego inyectarlas nuevamente en el mismo individuo, a menudo con efectos secundarios graves.
«Hemos descubierto que el huésped se está vacunando a sí mismo, día tras día, contra los organismos que viven en las superficies de barrera«, concluye Fischbach. «Si podemos dirigir incluso un poco de esta atención inmunológica hacia cánceres específicos, o enfermedades potencialmente infecciosas, tendremos una terapia muy efectiva y de bajo costo que simplemente se puede aplicar a la piel«.
Fuente: Science.
